sábado 4/12/21

Un paciente con una enfermedad genética de ceguera infantil, consiguió ganar visión durante más de un año, después de recibir una sola inyección de una terapia de ARN experimental en el ojo.

La investigación de edición genética se llevó a cabo en la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Los resultados del caso, detallados en un artículo publicado el 1 de abril en Nature Medicine, muestran que el tratamiento provocó grandes cambios en la fóvea, el punto más importante de la visión central humana.

En el ensayo clínico internacional, los participantes recibieron una inyección intraocular de un oligonucleótido antisentido llamado sepofarsen. Esta pequeña molécula de ARN actúa aumentando los niveles normales de proteína CEP290 en los fotorreceptores del ojo y mejorando la función de la retina en condiciones de visión diurna.

El tratamiento fue diseñado para pacientes diagnosticados con amaurosis congénita de Leber (LCA), un trastorno ocular que afecta principalmente a la retina y que tienen una mutación CEP290, que es uno de los genes más comúnmente implicados en pacientes con la enfermedad. Los pacientes con esta forma de LCA sufren una discapacidad visual severa, que generalmente comienza en la infancia.

"Nuestros resultados establecen un nuevo estándar de las posibles mejoras biológicas", dijo el coautor principal Artur Cideciyan, PhD, profesor de investigación de Oftalmología en el Scheie Eye Institute de Penn Medicine. "Es importante destacar que establecimos un comparador para las terapias de edición de genes actualmente en curso para la misma enfermedad, que permitirá la comparación de los méritos relativos de dos intervenciones diferentes".

En un estudio de 2019 publicado en Nature Medicine, Cideciyan y colaboradores, incluido el Dr. Samuel G. Jacobson, encontraron que las inyecciones de sepofarsen repetidas cada tres meses dieron como resultado ganancias continuas de la visión en 10 pacientes.

El undécimo paciente recibió solo una inyección y fue examinado durante un período de 15 meses. Antes del tratamiento, el paciente tenía agudeza visual reducida, un pequeño campo visual y no tenía visión nocturna. Después de la dosis inicial, el paciente decidió renunciar a las dosis de mantenimiento trimestrales, porque la dosificación regular podría provocar cataratas.

Después de una sola inyección de sepofarsen, más de una docena de mediciones de la función visual y la estructura de la retina mostraron grandes mejoras que respaldan un efecto biológico del tratamiento. Un hallazgo clave del caso fue que este efecto biológico tuvo una absorción relativamente lenta. Los investigadores vieron una mejora en la visión después de un mes, pero la visión del paciente alcanzó un efecto máximo después del segundo mes. Lo más sorprendente es que las mejoras se mantuvieron más de 15 meses después de la primera y única inyección.

Según los investigadores, la durabilidad extendida de la mejora de la visión fue inesperada y proporciona implicaciones para el tratamiento de otras ciliopatías, el nombre de la gran categoría de enfermedades asociadas con mutaciones genéticas que codifican proteínas defectuosas, lo que da como resultado la función anormal de los cilios, un orgánulo sensorial que sobresale, encontrado en las células.

“Este trabajo da una dirección realmente emocionante para la terapia antisentido de ARN. Han pasado 30 años desde que aparecieron nuevos medicamentos que usaban oligonucleótidos antisentido de ARN, todos se dieron cuenta de que estos tratamientos eran muy prometedores”, dijo Jacobson. "La estabilidad inesperada de la zona de transición ciliar observada en el paciente hace que se reconsideren los esquemas de dosificación de sepofarsen, así como otras terapias dirigidas a cilio".

Una razón por la que el oligonucleótido antisentido ha demostrado ser exitoso en el tratamiento de esta rara enfermedad, según los investigadores, es que estas diminutas moléculas de ARN son lo suficientemente pequeñas como para ingresar al núcleo celular, pero no se eliminan muy rápidamente, por lo que permanecen el tiempo suficiente para hacer su función.

Para estudios futuros, los autores de Penn están planeando terapias genéticas específicas para otros trastornos retinianos hereditarios de ceguera actualmente incurables.

Una sola inyección hace ganar visión a un paciente con un trastorno genético raro: otro...
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