viernes. 29.03.2024

Científicos la Escuela de Medicina Perelman de la Universidad de Pennsylvania (Estados Unidos) han revelado una nueva estrategia prometedora para combatir el cáncer de páncreas

Una mutación del ADN que ocurre con frecuencia en el desarrollo de muchos tumores pancreáticos parece hacer que estos cánceres sean vulnerables a un tipo de fármacos existentes conocidos como inhibidores de PARP, según un nuevo estudio de científicos de la citada Escuela.

El descubrimiento, publicado en Science Advances, se centra en un gen llamado MYBBP1A.

Los estudios sugieren que hasta dos tercios de los casos de pacientes del tipo más común de tumor pancreático tienen suprimida una copia de este gen en las células tumorales. Los científicos de Penn Medicine encontraron que, si bien esta carencia parece contribuir al crecimiento del tumor, la pérdida de la copia restante de MYBBP1A en las células tumorales tiene el efecto opuesto, reduciendo drásticamente el crecimiento celular.

El equipo demostró, con experimentos en células de cáncer de páncreas y en modelos de ratón, que podrían explotar esta vulnerabilidad con ciertos medicamentos llamados inhibidores de PARP1, que tienen el efecto de inactivar la proteína MYBBP1A cuando sus niveles ya son bajos en células.

En la actualidad, los inhibidores de PARP1 se utilizan principalmente para tratar cánceres de ovario y de mama. "Cierto tipo de supresión de ADN ocurre con frecuencia en el cáncer de páncreas, y encontramos en pruebas con células y animales que esta supresión de ADN hace que estos cánceres sean selectivamente susceptibles a los medicamentos existentes", dijo Kenneth Zaret, Ph.D., profesor de Células y Desarrollo Biología.

"Este es un hallazgo esperanzador porque en la actualidad no existen tratamientos altamente efectivos para el cáncer de páncreas; además, este enfoque en principio podría usarse para encontrar nuevos tratamientos para otros cánceres que presentan supresiones o partes ausentes de ADN".

La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que cada año se diagnostican cánceres de páncreas en casi 60.000 personas en los Estados Unidos y casi 50.000 mueren a causa de estos cánceres. La tasa de curación de los cánceres de páncreas es muy baja, en gran parte porque estos cánceres tienden a detectarse solo en etapas tardías, cuando han comenzado a diseminarse por el cuerpo y son relativamente resistentes a las quimioterapias y otros tratamientos.

Se necesitan desesperadamente mejores enfoques terapéuticos para los cánceres de páncreas.

La forma más común de cáncer de páncreas, el adenocarcinoma ductal pancreático o PDAC, a menudo presenta la ausencia parcial de una copia del cromosoma 17. Las células humanas tienen 22 pares de cromosomas más los cromosomas sexuales X e Y. La pérdida de una parte de una copia del cromosoma 17 en PDAC significa que muchos genes ubicados en ese cromosoma tienen solo una copia restante, por lo que los niveles de las proteínas que codifican estos genes se reducen.

Esto termina impulsando el crecimiento de las células cancerosas afectadas, en parte porque una de las proteínas afectadas es el supresor de tumores P53, que normalmente funciona como un poderoso interruptor a prueba de fallos que protege contra la división celular excesiva.

Antony Hsieh, Ph.D.,  becario postdoctoral del American College of Gastroenterology en el laboratorio Zaret, se preguntó si la pérdida de otros genes en estas supresiones del cromosoma 17 podría hacer que las células PDAC fueran vulnerables de manera que los medicamentos existentes o futuros pudieran aprovecharlo..

Finalmente se centró en MYBBP1A. Hsieh y sus colegas encontraron que la pérdida de una copia de MYBBP1A, en las células PDAC con ausencia del cromosoma 17, de alguna manera hacía que las células fueran más cancerosas y, por lo tanto, se sumaba al efecto procrecimiento de la pérdida parcial de P53.

Por otro lado, los científicos descubrieron que la desactivación de la copia restante de MYBBP1A, utilizando técnicas de ingeniería genética, frenó de manera efectiva el crecimiento canceroso de las células PDAC.

Los científicos también encontraron, al revisar la literatura de biología y realizar sus propios experimentos, que las proteínas MYBBP1A trabajan en el ADN en el núcleo de las células para promover la actividad de los genes de crecimiento, y en esta función interactúan estrechamente con proteínas llamadas proteínas PARP1.

Esto insinuó una oportunidad terapéutica, porque los investigadores desarrollaron recientemente una clase de medicamentos contra el cáncer llamados inhibidores de PARP1.

Los inhibidores de PARP1 están aprobados para el tratamiento de cánceres de mama y de ovario, y sus mecanismos de acción en su mayoría no están relacionados con MYBBP1A. Sin embargo, algunos inhibidores de PARP1 parecen funcionar en parte atrapando las proteínas PARP1 en el ADN enrollado en el núcleo celular. Como descubrió el equipo de Penn Medicine, los inhibidores de PARP1 que atrapan a PARP1 de esta manera, es decir, los medicamentos olaparib y niraparib, expulsan la cantidad residual de proteína MYBBP1A de los cromosomas, interrumpiendo su función promotora del crecimiento en el núcleo celular.

En las células que tienen dos copias funcionales del gen MYBBP1A y abundantes suministros de la proteína MYBBP1A, los fármacos parecen no tener efecto; pero en las células PDAC que han perdido una copia de MYBBP1A, estos fármacos tienen un impacto eficaz de detención del crecimiento como la desactivación total del gen MYBBP1A. 

El equipo lo demostró en experimentos con placas de laboratorio con células PDAC, y mostró que en un ratón trasplantado con células PDAC humanas que carecen de una copia de MYBBP1A, el tratamiento con olaparib hizo que los tumores fueran mucho más pequeños que los de los ratones trasplantados no tratados.

Los resultados sugieren que olaparib y niraparib podrían tener un beneficio sustancial en los muchos miles de pacientes cuyas células tumorales pancreáticas tienen solo una copia de MYBBP1A. "Esperamos que estos hallazgos animen a otros a considerar la pérdida de material genético en los cánceres como una oportunidad para desarrollar nuevas estrategias contra estos cánceres", dijo Hsieh.

Zaret y sus colegas ahora están trabajando con otros investigadores de Penn Medicine para acelerar el desarrollo de su estrategia de inhibidores de PARP1 con más experimentos preclínicos y algún día, con suerte, ensayos clínicos de inhibidores de PARP1 en pacientes seleccionados con cáncer de páncreas.

Como parte de ese esfuerzo, los científicos están trabajando con Kojo Elenitoba-Johnson, MD, el profesor Peter C. Nowell MD y director del Centro de Diagnóstico Personalizado en Penn Medicine, para desarrollar una prueba de diagnóstico que revelaría en pacientes con cáncer de páncreas si falta una copia de MYBBP1A y, por lo tanto, el tratamiento con inhibidores de PARP1 podría contribuir a su curación.

Fuente: Antony Hsieh et al. Growth of pancreatic cancers with hemizygous chromosomal 17p loss of MYBBP1A can be preferentially targeted by PARP inhibitors, Science Advances (2020).  dx.doi.org/10.1126/sciadv.abc4517

Científicos identifican una nueva terapia esperanzadora contra el cáncer de páncreas